脂肪肝已經(jīng)成為體檢中最為常見的身體異常的信號，而脂肪肝不受控制就可能發(fā)展成為NASH（非酒精性脂肪肝炎），肝纖維化，肝硬化直至肝癌。NASH在過去幾十年間都面臨著無藥可治。

而在昨天，美股公司Madrigal Pharmaceuticals宣布旗下THR-β激動劑Resmetirom治療NASH的3期試驗成功，NASH領域有藥了。

【資料圖】

公司3期臨床數(shù)據(jù)顯示，采用金標準肝穿刺驗證，給藥52周，Resmetirom達到了NASH緩解和纖維化改善的雙重終點。消息傳出，Madrigal股價大漲超過260%。

此外，該靶點全球進度第二的VIKING股價也大漲超過73%。

Resmetirom臨床結果顯示，一次用藥獲得兩個關鍵癥狀改善

Resmetirom臨床入組超950人，從主要終點來看，NASH緩解：Resmetirom100mg組（30%）、80mg組（26%）、安慰劑（10%），p<0.0001。纖維化改善：Resmetirom100mg組（26%）、80mg組（24%）、安慰劑（14%），p<0.0001。次要終點為24周低密度脂蛋白膽固醇下降百分比(80mgvs.100mgvs.安慰劑=-12%vs.-16%vs.1%，p<0.0001)，均相比安慰劑具備顯著性。

該項臨床已達到FDA提出的兩個肝臟組織學改善終點，Madrigal擬提交新藥申請，尋求加速批準。華爾街見聞·見智研究認為，這意味著THR-β靶點能夠達到一次用藥，獲得兩個NASH中關鍵癥狀改善的重大作用，包括降低炎癥，改善肝纖維化，這超越了市場預期。

此外，入組患者在第52周肝活檢后繼續(xù)接受治療，持續(xù)54個月，積累肝臟臨床結局事件，包括組織學轉化為肝硬化和肝失代償事件。

NASH是全世界都在突破的重大適應癥

NASH在普通人看來可能比較陌生，但是說到脂肪肝大家就不會陌生了。

一般我們說的脂肪肝指的是非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）中最輕的形態(tài)，即為肝臟的單純性脂肪變性(無炎癥脂肪沉積)，此種形態(tài)下，肝臟細胞與脂肪細胞和平共處。而NASH（非酒精性脂肪性肝炎）則是NAFLD（非酒精性脂肪肝?。┲械膰乐仡愋?，被定義為5%以上的肝臟脂肪變性，合并炎癥、肝細胞損傷，伴或者不伴纖維化。

通俗講，此時的肝臟細胞已經(jīng)與脂肪細胞勢不兩立，開始互相攻擊，脂肪產(chǎn)生大量毒性代謝產(chǎn)物被肝細胞攻擊，而肝細胞在攻擊過程中又會產(chǎn)生大量炎癥因子，刺激新的炎癥和損傷，殺敵一千自損八百，而肝細胞也會在這個過程中循序性凋亡。

但真正麻煩的還在后面，肝細胞是可以再生的，但是在反復的炎癥反應修復中肝細胞再生變得紊亂和無序，伴隨著大量無用的纖維結締組織，久而久之，肝臟就會充盈這些結締組織，形成纖維化，肝硬化，同時反復的肝細胞新生也大大增加了癌變的風險。

以下這張圖就是一個正常肝臟從脂肪肝-NASH-肝纖維化-肝硬化-肝癌的過程。

NAFLD影響全球25%的成年人，15%~25%的NAFLD患者會發(fā)展為NASH。NAFLD已經(jīng)影響到全球25.2%的人口，患病人數(shù)近20億，其中全球成人NASH發(fā)病率高達2%-12%。

而中國NAFLD發(fā)病率已超過了全球的發(fā)病率。根據(jù)中國藥監(jiān)局發(fā)布的《非酒精性脂肪性肝炎治療藥物臨床試驗技術指導原則》，我國普通成人B型超聲診斷的NAFLD患病率在10年期間從15%增加到31%以上，在我國發(fā)達省份，成人患病率已達到29.2%。中國NASH患病人數(shù)呈上升趨勢，預計在2022年突破4000萬人，2030年將突破5000萬人。

NASH合并肝纖維化使患者有發(fā)展為肝衰竭、肝癌、需要肝移植和過早死亡的風險，主要治療方式是改善生活方式減重，后期針對代謝和肝損傷進行對癥治療，對NASH肝纖維化目前沒有批準的治療方法，即無藥可治。

巨大的市場潛力吸引力眾多廠商投入重金在此領域，但過去10年間臨床失敗的產(chǎn)品數(shù)量龐大，NASH是全球最迫切的臨床未滿足需求之一，市場空間巨大。同時，見智研究認為，NASH作為慢性病，需要終身服藥，意味著它的市場需求巨大且穩(wěn)定。

根據(jù)弗若斯特沙利文預測，到2025年治療NASH藥物的市場容量將超過100億美元，其中2016-2025年復合增長率可達20.19%。

國內誰能快速跟上？

NASH的藥物研發(fā)已經(jīng)開展了幾十年，目前全球有超200個處于活躍狀態(tài)的NASH新藥項目在研，其中有超過100個項目處于臨床開發(fā)及申報上市階段，靶點眾多。從國內來看，NASH項目同樣眾多。

從昨日成功的Resmetirom所在THR-β靶點來看，國內唯一進入臨床的是歌禮制藥的ASC41，公司在5年前開始做這個靶點驗證，目前進度位于國內第一，國際第三。

ASC41在10月2期臨床首位病人入組，與昨日公布的Resmetirom3期臨床終點一致，區(qū)別在于臨床樣本量只有180例。從此前公布的臨床數(shù)據(jù)來看，ASC41健康受試者藥物相互作用和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者藥代動力學(PK)美國I期臨床試驗取得良好頂線數(shù)據(jù)，對LDL-C（壞膽固醇）下降效果較Resmetirom比例更大。

但是目前在國內未有其他廠商申報臨床，由于目前國內外NASH臨床，均要求均需要52周2期肝穿組織檢驗數(shù)據(jù)后才能進入3期臨床，這意味著歌禮制藥在THR-β靶點上，大約領先國內其他對手2年半時間。

此外，歌禮在NASH上還有2個FASN、FXR靶點單藥，和4個復方靶點制劑的管線。而復方制劑的策略，正是由于上文提到的NASH中兩個重要癥狀能否同時改善的原因。

綜上：NASH是全球在肝臟領域一直在突破的領域。此次Madrigal的Resmetirom在臨床中達到了降低炎癥、改善肝纖維化的雙終點，大超市場預期，也為THR-β靶點打開了在NASH領域的前景。而國內Biotech們拋棄同質化，選擇差異化靶點和適應癥，也將逐漸開花結果。

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關鍵詞： 肝纖維化 脂肪細胞 非酒精性脂肪肝病