在減肥的道路上，禮來越走越快，似乎是要讓對(duì)手連自己的背影都看不到。

4月21日，禮來王牌產(chǎn)品Tirzepatide（替爾泊肽）一項(xiàng)III期減重研究啟動(dòng)，選擇了與司美格魯肽（2.4mg）頭對(duì)頭PK。5月23日，禮來時(shí)隔1個(gè)月后連續(xù)啟動(dòng)兩項(xiàng)口服小分子GLP-1R激動(dòng)劑Orforglipron減肥III期研究，共計(jì)入組4500例患者。5月31日，禮來率先啟動(dòng)GLP-1R/GCGR/GIPR激動(dòng)劑Retatrutide全球首個(gè)減重III期研究……

如此高密度的大樣本減重III期研究啟動(dòng)，讓我們強(qiáng)烈感受到了制藥巨頭的實(shí)力和效率，同時(shí)也驚嘆于巨頭對(duì)于自己的優(yōu)勢(shì)業(yè)務(wù)可以不計(jì)成本，全力以赴。如若細(xì)品，禮來在減肥賽道上布局的每款產(chǎn)品也都有著不同的使命，被寄托了不同的期望。

(資料圖)

替爾泊肽 pk 司美格魯肽，力求“打成平手”

禮來和諾和諾德是目前減肥市場(chǎng)上的主要競(jìng)爭(zhēng)者。不過，兩家公司的競(jìng)爭(zhēng)策略有明顯不同。自從將每周2次短效制劑利拉魯肽升級(jí)到每周1次長(zhǎng)效制劑司美格魯肽后，諾和諾德在減肥市場(chǎng)的所有動(dòng)作幾乎都是圍繞司美格魯肽展開，包括“頭對(duì)頭”打敗既往GLP-1R類藥物，著力于突破多肽藥物口服的難題成功推出司美格魯肽片劑，以及開發(fā)出不同劑量并根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)探索組合療法，拓展新適應(yīng)癥。

在諾和諾德的傾力打造下，司美格魯肽當(dāng)前一騎絕塵成為降糖/減重領(lǐng)域“王者”般的存在。后來者要想在減肥市場(chǎng)占據(jù)更高的份額，頭對(duì)頭司美格魯肽是不可回避的挑戰(zhàn)。

單憑度拉糖肽，禮來顯然很難在對(duì)手的凌厲攻勢(shì)下守住優(yōu)勢(shì)。實(shí)際上，度拉糖肽“最暢銷GLP-1降糖藥”的皇冠已經(jīng)在2022年交出，禮來也早已將寶押在了GIPR/GLP-1R雙激動(dòng)劑替爾泊肽之上。

2021年3月，替爾泊肽在正面對(duì)決司美格魯肽的SURPASS-2研究（n=1879）中贏得了首個(gè)勝利，全部3個(gè)劑量Tirzepatide（5mg、10mg、15mg）在改善成人2型糖尿病患者的血糖水平和體重方面均優(yōu)于司美格魯肽1mg。這時(shí)，禮來對(duì)替爾泊肽在減肥市場(chǎng)的戰(zhàn)略定位已經(jīng)初步形成，也就是通過頭對(duì)頭挑戰(zhàn)司美格魯肽，比拼雙靶的療效與安全性，即便打成平手，也能在降糖/減肥市場(chǎng)占據(jù)一席之地。

2022年5月，Tirzepatide攜首個(gè)減肥III期臨床（SURMOUNT-1）研究的驚艷數(shù)據(jù)強(qiáng)勢(shì)亮相。入組不伴有糖尿病的肥胖患者平均體重為104.8公斤，平均BMI為38.0kg/m2，94.5%的受試者BMI≥30kg/m2。每周1次皮下注射后，第12周15mg劑量組患者平均減重約8%，第36周減重約16%，第72周Tirzepatide (5mg, 10mg, 15mg)治療組患者平均減重最高達(dá)到22.5% (24kg)。

2023年4月，Tirzepatide第2項(xiàng)減肥III期SURMOUNT-2研究再獲成功：較高劑量的Tirzepatide可幫助伴有2型糖尿病的肥胖患者在72周內(nèi)減輕15.7%的體重，即15.6kg，而較低劑量的Tirzepatide可使患者體重減輕13.4%，即13.5kg；此外，10mg、15mg組分別有81.6%和86.4%的患者減重5%以上，而安慰劑組比例為30.5%，達(dá)到了共同主要終點(diǎn)。

司美格魯肽的減肥適應(yīng)癥于2021年6月獲得FDA批準(zhǔn)上市（商品名：Wegovy），用于BMI≥30kg/m2或BMI≥27kg/m2且伴有合并癥的肥胖患者，其關(guān)鍵III期臨床顯示，在每周1次皮下注射治療12周后，2.4mg劑量組肥胖或超重患者的平均體重減輕6%左右；68周時(shí)減重17~18%。雖然Tirzepatide在數(shù)值的間接比較上略勝一籌，但若想掌握更多競(jìng)爭(zhēng)籌碼并在減肥市場(chǎng)站穩(wěn)腳跟，頭對(duì)頭司美格魯肽已經(jīng)是必選之路。

臨近第2項(xiàng)減肥III期臨床結(jié)果公布之際，禮來選擇再度挑戰(zhàn)司美格魯肽，啟動(dòng)了Tirzepatide減重適應(yīng)癥首次頭對(duì)頭司美格魯肽（2.4mg）的IIIb期SURMOUNT-5研究，志在證明Tirzepatide用于不伴有2型糖尿病的肥胖群體的優(yōu)效性?？梢灶A(yù)想，禮來還會(huì)發(fā)出挑戰(zhàn)，力爭(zhēng)拿下伴有2型糖尿病的肥胖人群的優(yōu)效數(shù)據(jù)。

從替爾泊肽的臨床開發(fā)歷程來看，處處對(duì)標(biāo)司美格魯肽，著眼于證明雙靶的優(yōu)效性，是禮來的首要目標(biāo)。如果能通過替爾泊肽，在療效和安全性上趕超司美格魯肽，也將成為禮來爭(zhēng)霸GLP-1減肥市場(chǎng)的關(guān)鍵第一步。

全力探索口服小分子可行性，鞏固減肥市場(chǎng)地位

就在業(yè)內(nèi)對(duì)替爾泊肽的確定性未來拍手稱道并對(duì)其拋出年銷售額500億美元的預(yù)期時(shí)，禮來并沒有因?yàn)闈M于現(xiàn)狀而止步。

GLP-1藥物已從短效迭代至長(zhǎng)效，但每周1次的注射頻率仍無法帶來最佳的體驗(yàn)感。尤其對(duì)于糖尿病、肥胖這類慢病，口服的便利性和依從性優(yōu)勢(shì)不言而喻。諾和諾德借助SNAC技術(shù)實(shí)現(xiàn)了司美格魯肽口服化，領(lǐng)先拔高競(jìng)爭(zhēng)門檻。但這個(gè)成功經(jīng)驗(yàn)并不能適用大部分GLP-1類多肽藥物，多肽口服劑型的破局之路仍面臨諸多挑戰(zhàn)。

禮來自然不想錯(cuò)過口服劑型在減肥市場(chǎng)上的誘人前景，2018年以5000萬(wàn)美元首付款從Chugai手中買進(jìn)口服小分子GLP-1R激動(dòng)劑LY3502970（Orforglipron）的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，意圖非常清晰，就是將具有確定性未來的GLP-1R靶點(diǎn)注射劑、口服劑型一網(wǎng)打盡，進(jìn)一步鞏固減肥市場(chǎng)領(lǐng)袖地位。

相對(duì)于口服肽類，Orforglipron明顯優(yōu)勢(shì)就是服用過程不受食物或水的限制。此前禮來公布的II期臨床研究結(jié)果也足夠出色，對(duì)于不伴有2型糖尿病的肥胖患者而言，Orforglipron在36周時(shí)能使患者體重減輕14%~15%，而對(duì)于伴有2型糖尿病的肥胖患者而言，Orforglipron在26周時(shí)能減重9.6%。

2023年5月，禮來相繼開展了每日1次口服Orforglipron兩項(xiàng)減肥III期ATTAIN-1和ATTAIN-2臨床研究，搶占先機(jī)成為全球進(jìn)展最快的口服小分子GLP-1R激動(dòng)劑玩家，領(lǐng)跑口服小分子賽道。如果OrforglipronIII期臨床數(shù)據(jù)持續(xù)優(yōu)異，那么憑借替爾泊肽與司美格魯肽縮小競(jìng)爭(zhēng)差距的禮來在GLP-1R賽道的地位將更加穩(wěn)固，也更難逾越。

升級(jí)三靶點(diǎn)藥物，占領(lǐng)未來高地

隨著GLP-1R單靶藥物開發(fā)經(jīng)驗(yàn)日臻成熟，集結(jié)的成功案例不斷涌現(xiàn)，組合靶點(diǎn)協(xié)同下減重、降糖療效優(yōu)勢(shì)愈加明顯，禮來也雄心勃勃直面開啟三靶點(diǎn)賽道的角逐。

5月31日，禮來登記了一項(xiàng)減肥新III期臨床試驗(yàn)（TRIUMPH-3），實(shí)力探索GLP-1R/GCGR/GIPR激動(dòng)劑Retatrutide（LY3437943）用于伴有心血管疾病的肥胖患者的潛力，率先踏入全球GLP-1三靶點(diǎn)III期臨床階段。

禮來表示，三靶點(diǎn)候選藥物Retatrutide的減重能力較雙靶點(diǎn)藥物Tirzepatide更出色。其中，針對(duì)不伴有2型糖尿病的肥胖患者II期臨床結(jié)果顯示，接受Retatrutide治療48周后，最高劑量組患者體重降低22%-24%，這主要?dú)w功于脂肪含量的減少；而針對(duì)2型糖尿病，Retatrutide最高劑量組患者Hb1Ac降低2%的同時(shí)，體重減輕約15%-17%，總體安全性與耐受性和其他腸促胰素療法相似。

除了減重療效升級(jí)外，明顯降低患者脂肪肝是Retatrutide另一大亮點(diǎn)，有望為脂肪肝病患者帶來臨床獲益。要知道，肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積會(huì)引發(fā)肝臟損傷，嚴(yán)重者會(huì)衍變?yōu)榉蔷凭灾拘愿窝?，也就是NASH，而NASH新藥研發(fā)長(zhǎng)期處于困境中，臨床需求巨大，實(shí)屬一片藍(lán)海。

實(shí)力靶點(diǎn)從不缺乏追隨者。但競(jìng)跑者如何能脫穎而出，占領(lǐng)致勝高地，既要硬實(shí)力比拼，也要策略先行。從GLP-1R/GCGR/GIPR激動(dòng)劑產(chǎn)品布局動(dòng)作不難看出，禮來有著更大野心，不僅力爭(zhēng)在減肥路上實(shí)現(xiàn)迭代超越，還聚焦差異化適應(yīng)癥布局，順勢(shì)解決脂肪肝，覆蓋更廣泛患者群體。多元化治療場(chǎng)景的疊加下，Retatrutide如虎添翼。

目前，GLP-1R/GCGR/GIPR激動(dòng)劑賽道的全球競(jìng)爭(zhēng)還不算激烈，僅3款處于臨床階段，除了禮來已進(jìn)展至III期臨床階段外，韓美制藥的HM15211（Efocipegtrutide）進(jìn)度較為靠前，正在開展針對(duì)NASH的IIb期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2025年5月完成。諾和諾德和賽諾菲也曾入局，不過均黯然退場(chǎng)。

三箭齊發(fā)的背后

雖然爆款單品能夠改變一家制藥公司的命運(yùn)，撐起公司在較長(zhǎng)一段時(shí)間的業(yè)績(jī)體量，不過品牌藥物一旦專利到期，就會(huì)面臨生物類似藥或者仿制藥的沖擊，或者遭遇迭代競(jìng)品的圍剿，往日的風(fēng)光也就轉(zhuǎn)瞬即逝。

這種情況比較非常考驗(yàn)企業(yè)的戰(zhàn)略定力，包括高瞻遠(yuǎn)矚的戰(zhàn)略定位以及不遺余力、堅(jiān)定的研發(fā)投入。禮來在減肥賽道的動(dòng)作便是如此，從單靶、雙靶到三靶，從注射到口服，表面上是GLP-1R藥物類型的推陳出新，本質(zhì)上卻是禮來在減肥市場(chǎng)的周密策略。

總體而言，禮來圍繞GLP-1R已在減肥領(lǐng)域構(gòu)筑起非常全面的產(chǎn)品防線，層層遞進(jìn)，不斷進(jìn)階。首先，禮來在降糖后再次啟動(dòng)替爾泊肽頭對(duì)頭司美格魯肽減重臨床，力證雙靶優(yōu)效性，以期在減肥市場(chǎng)站穩(wěn)腳跟；其次，另辟蹊徑入局口服小分子賽道，有望憑借依從性優(yōu)勢(shì)，進(jìn)一步捍衛(wèi)減肥市場(chǎng)霸主地位；最后，通過升級(jí)三靶點(diǎn)藥物，實(shí)現(xiàn)減肥療效超越雙靶的同時(shí)，立足脂肪肝臨床未盡之需，占領(lǐng)未來競(jìng)爭(zhēng)高地。

目前，這三款產(chǎn)品不僅進(jìn)度走在全球同類前列，臨床療效也處于領(lǐng)先地位，可以說實(shí)力與速度并存，未來也勢(shì)必催生出新的減肥市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局。也許，禮來4000億美元市值，靠減肥撐起，也會(huì)靠減肥兌現(xiàn)。

本文來源：醫(yī)藥魔方 (ID:yiyaomofang)，原文標(biāo)題 ：《禮來all in減肥市場(chǎng)》

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